导语

今天给同学们分享一篇孟德尔随机化+转录组的生信文章“Mendelian randomization and transcriptomic analysis reveal an inverse causal relationship between Alzheimer’s disease and cancer”，这篇文章于2023年8月4日发表在J Transl Med期刊上，影响因子为8.44。

阿尔茨海默病（AD）和癌症是常见的与年龄相关的疾病，流行病学证据表明它们之间存在一种相反的关系。然而，对它们之间潜在机制的研究仍然不足。

(相关资料图)

图1 流程图

1.MR分析揭示了AD和癌症之间的负因果关系

在双样本MR分析中，SNP被视为工具变量，AD作为感兴趣的暴露因素，癌症作为结果。AD的GWAS数据（ebi-a-GCST005921）被用作暴露的汇总关联统计数据，而13个癌症的GWAS数据则用作结果的汇总关联统计数据。子宫内膜癌的GWAS数据“ebi-a-GCST006465”包括8,758名癌症患者和46,126名对照组，共有9,464,330个SNP。MR分析表明，AD风险增加对子宫内膜癌风险降低有显著的因果影响（P MR-Egger = 0.025，P weighted-median = 0.004，P IVW = 0.014，P simple-mode = 0.256和P weighted-mode = 0.015). 异质性评估显示了关联性的很少异质性证据（Cochran"s Q = 6.29，P = 0.61，Q = 8.23，P = 0.51）此外，横向多效性分析显示了与该关联相关的多效性证据较少（P = 0.097)。

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是乳腺癌最常见的癌症。乳腺癌“ukb-b-13584”的GWAS数据包括35102名癌症患者和388356名具有9851867个SNPs的对照组。MR分析显示AD风险对乳腺癌症风险有显著的、负面的因果影响（PMR-Egger = 0.113，加权中值 = 0.014，PIVW = 0.060，P简单模式 = 0.712和加权模式 = 0.033）。该分析未显示显著的异质性（QMR-Egger = 12.99和P = 0.11，大众 = 13.68和P = 0.13）或水平多效性（P = 0.53）。

结肠癌，也被称为结直肠癌，是全球第三常见的癌症。结肠癌的GWAS数据“ukb-b-17001”包括146,163名癌症患者和309,096名对照组，共有9,851,867个SNP。此外，MR分析表明，AD风险增加与结肠癌风险降低之间存在因果关系（P MR-Egger = 0.099，P weighted-median = 0.010，P IVW = 0.004，P simple-mode = 0.134和P weighted-mode = 0.030）。这个分析显示了很少的异质性证据（Q MR-Egger = 4.69 和 P = 0.79，Q IVW = 4.86 和 P = 0.85)或水平多效性对于关联（P = 0.69)。

MR分析还显示，AD风险对其他癌症的风险，如前列腺癌、滤泡性淋巴瘤和口腔腔腺癌，存在负因果影响。相反，当将癌症作为关注的暴露因素，AD作为结果时，MR分析显示癌症对AD没有显著的因果效应。

为了探索AD对乳腺癌的因果效应机制，作者进行了两步MR分析，以代谢物作为中介变量。当作者将AD的GWAS数据（ebi-a-GCST005921）作为感兴趣的暴露因素，将子宫内膜癌的GWAS数据“ebi-a-GCST006465”作为结果时，作者发现非常低密度脂蛋白（VLDL）是将AD与癌症联系起来的重要中介变量（IVW方法）。这意味着AD对VLDL有正向因果效应（AD作为感兴趣的暴露因素，VLDL作为结果）（P IVW < 0.01; β > 0），以及VLDL对癌症有负向因果效应（VLDL作为感兴趣的暴露因素，癌症作为结果）（P IVW < 0.05; β < 0）。同样，MR分析表明，在分析其他癌症队列的GWAS数据时，VLDL是将AD与癌症联系起来的重要中介变量。

综合来看，MR分析显示AD对癌症有显著的负因果影响，而VLDL则充当了AD与癌症之间关系的中介变量。

2.通过共定位分析鉴定AD的靶基因和风险位点

表达定量性状位点（eQTL）是与基因表达表型相关的遗传变异[40]。由于eQTL数据是组织特异性的，作者仅使用了全血和大脑的eQTL数据进行与AD相关的共定位分析。在使用eQTL数据“GTEx V7脑核团积聚基底神经节”和AD的GWAS数据“ebi-a-GCST005921”进行共定位分析时，发现了一些基因的表达与AD的风险位点呈显著正相关（P < 0.05，LBF > 0；表格）。这些基因包括PVRIG（P < 0.001，LBF = 7.39）、KAT8（P < 0.001，LBF = 7.27）和STAG3（P < 0.001，LBF = 6.73）（表格中）。在这些基因中，通过分析全血和不同脑区的eQTL数据，常见的是PVRIG。这表明PVRIG的表达增加是AD的风险因素。

3.PVRIG上调与癌症有利的结果相关

为了探索PVRIG在癌症中的作用，作者分析了PVRIG表达与33种TCGA癌症类型中的各种分子和临床特征之间的关联，包括干细胞特性、免疫和生存预后。癌细胞中一部分具有干细胞样特征可能导致癌症进展和治疗抵抗。值得注意的是，PVRIG在泛癌和30种单个癌症类型中与干细胞得分呈显著负相关（Spearman相关，FDR < 0.05）（图2A）。PVRIG表达在泛癌和26种单个癌症类型中与凋亡通路富集得分呈显著正相关（FDR < 0.05）（图2A）。在泛癌和30种单个癌症类型中，PVRIG表达与TILs富集得分呈正相关（FDR < 0.05）（图2A）。此外，PVRIG在泛癌和29种单个癌症类型中与CD8+/CD4+调节性T细胞比率呈显著正相关（Pearson相关，FDR < 0.05）（图2B）。这些结果共同表明，PVRIG的高表达与活跃的抗肿瘤免疫反应相关。此外，在泛癌症和九种常见癌症类型（膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、肺腺癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤和胸腺瘤）中，PVRIG的表达增加与更好的生存期相关（P < 0.05）（图2C）。综上所述，这些数据表明PVRIG是一种在癌症中具有抑制肿瘤作用的基因。

图2 转录组学分析揭示PVRIG上调与癌症有利结果相关

总结

AD可能导致较低的癌症风险。VLDL是将AD与癌症联系起来的重要中间变量。PVRIG的丰度是AD的风险因素，但对于癌症来说是一种保护因素。本研究证明了AD对癌症的因果影响，并提供了两种疾病之间的潜在分子联系。